Incontinentia pigmenti: tres nuevos casos que demuestran que no es sólo cosa de mujeres
Incontinentia pigmenti: three new cases that demonstrate it is not only a matter of women
Resumen
La
incontinentia pigmenti es una genodermatosis infrecuente con carácter
multisistémico que sigue un patrón de herencia dominante ligado a X, por
lo que resulta letal en la mayoría de varones afectados intraútero y
muestra gran variabilidad clínica cuando se expresa en mujeres.
Recientemente se ha encontrado que las mutaciones del gen NEMO/IKK-g
localizado en Xq28 causan la expresión de la enfermedad, siendo una
única mutación la responsable de aproximadamente un 80 % de los casos.
La incontinentia pigmenti interesa a varias especialidades médicas,
aunque son la clínica cutánea y la historia familiar las que marcan el
diagnóstico, ayudadas de los hallazgos histológicos. No obstante, la
identificación reciente del gen responsable del fenotipo de la
enfermedad permite la resolución de muchos casos dudosos mediante
estudio genético. Presentamos a continuación tres nuevos casos de esta
patología (dos mujeres y un varón) en diferentes estadios evolutivos,
que muestran el amplio espectro clínico con el que esta patología puede
llegar a nuestra consulta.
Resumen
Incontinentia
pigmenti is a rare, dominantly X-linked genodermatosis characterized by
multisystemic involvement that is lethal prenatally in the majority of
affected males and shows great clinical variability when it is expressed
in women. Recently it has been shown that mutations of the gene
NEMO/IKK-g located in Xq28 cause the expression of the disease, being
only one mutation responsible for approximately 80 % of the cases. The
diagnosis of incontinentia pigmenti is performed based on clinical
features and family history with the support of histological findings.
Nevertheless, as the gene responsible for the phenotype of the disease
has been identified, a genetic study may be employed for doubtful cases.
We report three cases of this entity (two women and one man) in
different clinical stages of development that show the broad clinical
spectrum we may encounter in the clinic.
Palabras clave
incontinentia pigmenti, enfermedad ampollosa hereditaria
Keywords
incontinentia pigmenti, hereditary bullous disease
Introducción
La incontinentia pigmenti
(IP) es una genodermatosis infrecuente con carácter multisistémico. En
la actualidad solamente se acepta la llamada clásicamente IP 2 o forma
hereditaria. Los casos descritos previamente como IP 1 o forma
esporádica corresponden más bien a mosaicismos pigmentarios, y no a
verdaderos casos de IP tal y como se entiende en el momento actual1,2.
Presentamos tres casos de IP dos mujeres y un varón con presentación clínica y curso evolutivo diferentes.
Casos clínicos
Caso 1
Una
niña de 3 días de vida, nacida de embarazo y parto normales, sin
antecedentes familiares de interés, es referida a nuestra consulta al
tercer día de vida para valoración de lesiones vesiculosas interpretadas
como herpéticas, tratadas sin éxito con aciclovir intravenoso. En la
exploración física se objetivaron lesiones vesiculosas, erosivas, que
alternaban con otras de aspecto costroso, siguiendo un trayecto lineal
longitudinal en miembros inferiores (fig. 1), y trayectos lineales
transversales y en «V» en tronco posterior. Más tarde las lesiones
fueron evolucionando, y a las tres semanas de vida coexistían lesiones
hiperqueratósicas junto con otras vesiculoerosivas en miembros
inferiores, al mismo tiempo que aparecieron otras de aspecto verrucoso
en porción acral de miembros superiores. Además, esta paciente
desarrolló en un corto periodo de tiempo estrabismo y patología
retiniana que desembocó finalmente en un desprendimiento de retina. El
estudio anatomopatológico evidenció espongiosis eosinofílica y vesículas
rellenas de eosinófilos, todo ello consistente con el diagnóstico de
IP.
Figura 1.
Eritema y vesiculación sobre base inflamatoria con distribución lineal
longitudinal en extremidades inferiores (estadio 1). Placa verrucosa
hiperqueratósica en rodilla (estadio 2).
Caso 2
Una
niña de 6 meses de vida es referida a nuestra consulta para valoración
de máculas hiperpigmentadas que confluían en placas con disposición
arremolinada en tronco anterior y en «V» en tronco posterior (fig. 2).
En miembros superiores e inferiores tomaban disposición lineal,
coexistiendo con placas hiperqueratósicas y lesiones verrucosas acrales.
Según informes previos de su hospital de referencia, habían existido
lesiones vesiculosas previas generalizadas, que habían remitido en el
momento actual. Entre sus antecedentes familiares destacaban dos abortos
maternos previos, ambos varones, en el quinto y sexto mes de embarazo.
Además, la paciente presentaba clínica a otros dos niveles:
oftalmológica, con retinopatía en estudio, y neurológica, con episodios
convulsivos generalizados que se correlacionaron con malformaciones
venosas vistas en resonancia magnética en territorio parietooccipital.
Figura 2. Máculas hiperpigmentadas con distribución blaschkoide en espalda (estadio 3).
Caso 3
El
último caso clínico corresponde a un varón, sin antecedentes familiares
de interés, referido a nuestras consultas al sexto día de vida por
lesiones papulovesiculosas lineales en miembro inferior izquierdo, que
semanas después fueron desapareciendo, siendo sustituidas por otras
lesiones hiperpigmentadas con descamación superficial más evidentes en
fosa poplítea (fig. 3). Se planteó diagnóstico diferencial con otras
entidades fundamentalmente NEVIL y se realizó estudio histológico,
donde se evidenciaron espongiosis eosinofílica, vesículas rellenas de
eosinófilos y disqueratosis focal (fig. 4), compatibles con el
diagnóstico de IP. El cariotipo era normal, y tras tres años de
seguimiento, permanece asintomático con involución espontánea de las
lesiones cutáneas.
Figura 3. Eritema y lesiones papulovesiculosas lineales en miembro inferior izquierdo.
Figura 4.
Dermatitis espongiótica eosinofílica, vesículas intraepidérmicas
rellenas de eosinófilos y células disqueratósicas multiples; todos ellos
son hallazgos histológicos típicos del estadio 1. (Hematoxilina-eosina,
x20.)
Discusión
La
IP es un trastorno multisistémico que se hereda de forma dominante
ligado a X, lo que se demuestra por la mayor afectación de mujeres y la
transmisión por líneas femeninas1-3.
Al igual que en otras patologías con herencia ligada a X, la
variabilidad clínica observada en mujeres es atribuida al fenómeno de
lionización. La IP es letal en la mayoría de varones afectos intraútero,
lo cual desemboca, en un gran número de casos, en aborto4.
Recientemente se ha encontrado que las mutaciones localizadas en el gen
NEMO (componente imprescindible en la vía de protección celular frente a
la apoptosis inducida por la familia del factor TNF), localizado en el
segmento Xq28, causan la enfermedad; es más, una única mutación provoca
el 80 % de los casos, lo que tiene una consecuencia práctica inmediata:
permite el consejo genético en un número importante de casos5. Los tres casos que hemos presentado previamente se encuentran pendientes en estos momentos del resultado del estudio genético.
Son
excepcionales los casos de IP en varones, y por ello se recomienda la
realización de un estudio genético completo, buscando alguno de estos
tres mecanismos que faciliten la supervivencia de los mismos4: a) adición de un cromosoma X (por ejemplo, 47 XXY, que supondría un estado de heterocigosidad funcional); b) mosaicismo somático; c)
alelos hipomórficos, mutaciones menos deletéreas en dominios diferentes
del gen NEMO, que provocarían fenotipos diferentes, como ELA-ID6
(displasia anhidrótica ectodérmica más inmunodeficiencia) o ELA-ID-OL
(lo anterior más osteopetrosis y linfedema), y que muchos autores
sostienen que son un continuo con la IP. No se conoce bien la historia
natural de la enfermedad en varones afectos supervivientes. En contra de
lo que en un principio se podría esperar, y según la escasa literatura
publicada hasta el momento, no tienen mayores tasas de mortalidad que
las mujeres afectas, aunque harían falta más estudios y con mayor número
de pacientes para aclarar este punto7.
La
clínica típica de esta patología consta de cuatro estadios: vesiculoso
(90 % casos), verrucoso (70 %), hiperpigmentado (98 %) y atrófico (42
%), como hemos presentado previamente1,2,8-10.
Los diferentes estadios no son compartimentos estancos, sino que pueden
solaparse entre sí; no obstante, las lesiones van cambiando de
localización a medida que se pasa de un estadio a otro, teniendo
predilección por el tronco y miembros en la fase vesiculosa y por los
miembros, principalmente en zonas acrales, en la fase hiperqueratósica.
De cara a un diagnóstico retrospectivo11,12,
sobre todo en familiares de probandos, hemos de fijarnos en las
lesiones de los dos últimos estadios: por un lado, las máculas
hiperpigmentadas, que además de presentarse como grandes bandas con
distribución blaschkoide, pueden hacerlo de una forma más sutil como
máculas hiperpigmentadas de escasos centímetros de diámetro, más
frecuentemente localizadas en región axilar, inguinal o mamaria. De
igual forma las bandas atróficas, pálidas y sin vello, con predilección
por la parte posterior de los miembros inferiores (propias del último
estadio), pueden pasar inadvertidas si no se explora minuciosamente al
paciente. Las series que incluyen más población adulta, principalmente a
través de un diagnóstico retrospectivo, informan de mayor frecuencia de
aparición de este último estadio y menor número de complicaciones
neurooftalmológicas, por lo que se podría interpretar que otras series,
de casos pediátricos fundamentalmente, pudieran sobreestimar las mismas
al incluir solamente población pediátrica3.
Existen
alteraciones extracutáneas a varios niveles; entre ellas destacan las
dentarias, no sólo por ser las más frecuentes, sino porque al tener
carácter permanente en muchas ocasiones colaborarán también al
diagnóstico retrospectivo1-3,12. Pero es la clínica neurooftalmológica, como la de nuestros dos primeros casos, la que sin duda nos va a marcar el pronóstico13,14.
La alteración oftalmológica cursa con visión normal en muchas
ocasiones, de ahí que esté infradiagnosticada, pero de presentarse suele
ser asimétrica y severa y asociada a patología neurológica. Las
manifestaciones retinianas, junto con las neurológicas, suelen ser más
tempranas, presentándose en el primer año de vida; sin embargo, las
manifestaciones no retinianas son algo más tardías.
Con
el fin de identificar tanto los casos típicos como los más sutiles
Landy y Donnai en 1993 propusieron unos criterios diagnósticos, que
pueden servir al clínico a modo de guía9
(tabla 1). En ellos se da mucho peso a los antecedentes familiares, de
forma que cuando éstos están presentes los criterios menores pasan a ser
mayores, y apoyan el diagnóstico de IP de igual manera que los clásicos
criterios cutáneos. Por el contrario si no existen antecedentes
familiares reconocibles, al menos un criterio mayor cutáneo es necesario
para establecer el diagnóstico y unos criterios menores para apoyarlo.
Los cambios histológicos de los diferentes estadios son característicos
aunque no patognomónicos15 y
desempeñan un papel importante en el diagnóstico, apoyando los hallazgos
clínicos. Recurriremos al estudio genético, en líneas generales, para
proporcionar consejo genético y para confirmar aquellos casos dudosos
así como los que se presentan en varones.
En cuanto al
tratamiento, no hay auténticos protocolos sobre el manejo de la IP, pero
sí algunas guías que pueden ser de gran ayuda1.
Así, la clínica cutánea cursa con resolución espontánea, y el
tratamiento es sólo de apoyo. Es muy importante efectuar un diagnóstico y
tratamiento precoz de la patología dentaria para evitar complicaciones
secundarias, con controles radiológicos desde los dos años de vida,
realizando cirugía correctora en caso necesario. Por otro lado, resulta
imprescindible practicar una buena exploración neurológica en el momento
del diagnóstico, recurriendo a las pruebas de imagen si se detectara
alguna anomalía, tal y como se ha visto en el segundo caso clínico que
hemos presentado anteriormente. Por último se recomiendan controles
estrictos oftalmológicos14 con
mayor periodicidad durante el primer año (tiempo en el que suele
aparecer la patología retiniana) y posteriormente, hasta los tres o
cuatro años, algo más espaciados.
Concluyendo,
diremos que la IP es un trastorno infrecuente con herencia dominante
ligada a X, por lo que la mayoría de casos comunicados corresponden a
mujeres; los casos en varones son raros. Aunque es necesario un enfoque
multidisciplinar para un correcto manejo de la misma, el diagnóstico
recae principalmente en la clínica cutánea, ayudada de los estudios
histológicos y genéticos. Queremos enfatizar la importancia de la
clínica cutánea tardía (tercer y cuarto estadio) y de la clínica dental,
ya que nos van a permitir en gran número de casos realizar un
diagnóstico retrospectivo.
Conflicto de intereses
Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.
Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.
Correspondencia:
Marta Feito Rodríguez.
Servicio de Dermatología. Hospital Universitario La Paz.
Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.
Correo electrónico: marta8marta@hotmail.com
Marta Feito Rodríguez.
Servicio de Dermatología. Hospital Universitario La Paz.
Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.
Correo electrónico: marta8marta@hotmail.com
Aceptado el 15 de septiembre de 2006.
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